肝脏再生新突破！科学家发现巨噬细胞的“秘密wu器”——谷氨酸

【研究背景：肝脏再生的“谜题"】

肝脏是人体wei一具有强大再生能力的器官，即使切除70%，也能在几周内恢复如初。但这一过程如何精准调控？

哪些细胞和分子在幕后“指挥"？长期以来，科学界对肝脏再生的机制存在争议。
传统观点认为，肝脏中的“干细胞样"细胞（如中央静脉周围的zone 3肝细胞）是再生的主力军。但最新研究发现，

中央静脉附近的肝细胞通过释放谷氨酸，竟然能远程“指挥"另一种免疫细胞——巨噬细胞，成为肝脏修复的“核心引擎"。

这项研究由西班牙国立癌症研究中心团队完成，成果发表于《自然》杂志。

【研究方法：基因编辑+代谢追踪】

为了揭秘肝脏再生的机制，研究团队设计了多组精巧实验：

1. 基因敲除小鼠：特异性敲除肝细胞中的URII蛋白（一种调控谷氨酰胺合成酶GS的分子），观察肝脏再生速度的变化。

2. 单细胞测序：分析不同区域肝细胞的基因表达特征，锁定关键信号通路。

3. 代谢组学：追踪谷氨酸在血液和肝脏中的动态变化，及其对巨噬细胞的影响。

4. 骨髓移植：将高谷氨酸小鼠的骨髓移植到再生能力弱的个体中，验证巨噬细胞的核心作用。

【关键发现：谷氨酸是再生“加速器"】

1. URII蛋白的“刹车"作用：
       中央静脉周围的肝细胞高表达URII蛋白，它能激活谷氨酰胺合成酶（GS），将谷氨酸转化为谷氨酰胺。当URII被敲除时，谷氨酸水平飙升，

2. 肝脏再生速度显著加快（比正常小鼠快2倍以上）。

3. 巨噬细胞的“代谢变身"：
       升高的谷氨酸被巨噬细胞吸收后，通过代谢产生α-酮戊二酸，进而稳定HIF1α蛋白（缺氧诱导因子）。HIF1α像“指挥官"一样，

4. 激活巨噬细胞分泌WNT3信号分子。

5. YAP1通路启动肝细胞增殖：
       WNT3信号作用于肝细胞，触发YAP1蛋白入核，启动细胞增殖程序。这一过程不依赖经典的β-catenin通路，

6. 揭示了全新的再生调控机制。

7. 谷氨酸的“shuang刃剑"效应：
       低浓度谷氨酸（1%）可显著促进再生，但浓度超过5%时，巨噬细胞功能受损，反而不利修复。

8. 这为临床应用划定了安全范围。

【临床应用：肝病治疗新希望】

1. 肝硬化与肝切除患者：
       肝硬化患者肝脏谷氨酸水平偏低，补充谷氨酸或抑制URII/GS通路，可激活巨噬细胞，促进功能恢复。动物实验中，

2. 谷氨酸治疗使肝硬化小鼠存活率提高50%。

3. 肝移植的辅助策略：
       在90%肝切除的小鼠中，谷氨酸联合门静脉分流术可避免肝功能衰竭，为终末期肝病提供新思路。

4. 药物开发靶点：
       靶向URII蛋白的小分子抑制剂、WNT3激动剂等，可能成为未来肝再生治疗的核心药物。

【结论：肝脏再生的“协作网络"】

这项研究dian覆了传统认知：肝脏再生不是某类细胞的“单打独斗"，而是中央静脉肝细胞、巨噬细胞、代谢信号共同编织的精密网络。

谷氨酸作为关键信使，架起了细胞间对话的桥梁。未来，通过调控这一通路，我们或许能让肝脏修复“快进"，挽救更多生命。

一句话总结：
肝脏受损后，中央静脉肝细胞释放谷氨酸，激活巨噬细胞的HIF1α-WNT3轴，最终通过YAP1驱动再生——缺了谁，

都修不好这座“生命工厂"！

拓展思考：
若将这一机制应用于其他器官（如心脏、肾脏），能否解锁更广泛的再生医学潜力？谷氨酸代谢是否也是癌症生长的“帮凶"？

这些问题等待科学家进一步探索。

参考文献

Rigual MDM, Angulo-Aguado M, Zagorac S, álvarez-Díaz R, Benítez-Mondéjar M, Yi F, Martínez-Garay C, 

Santos-de-Frutos K, Kim E, Campos-Olivas R, Djouder N. Macrophages harness hepatocyte glutamate to 

boost liver regeneration. Nature. 2025 Mar 26. doi: 10.1038/s41586-025-08778-6. Epub ahead of print. 

PMID: 40140584.