表观转录因子 PCIF1 调控 CD8+ T 细胞铁死亡与激活

《The epitranscriptional factor PCIF1 orchestrates CD8+ T cell ferroptosis and activation to control 

antitumor immunity》是 2025 年发表在《Nature Immunology》上的一篇文章， PCIF1是一种表观转录因子，

通过调控RNA的m6Am修饰，在CD8+T细胞的抗肿瘤免疫反应中发挥关键作用。研究发现，PCIF1在CD8+T细胞

中具有抑制性作用，其缺失能够增强T细胞的抗肿瘤活性，从而提高免疫治疗的效果。

一、         研究背景

近年来，T细胞免疫疗法作为一种新兴的细胞免疫疗法，在癌症治疗领域取得了显著的突破，为患者带来了

新的希望。然而，目前的治疗效果在持久性方面仍存在一定的局限性，需要深入探究其内在分子机制以进一

步优化治疗方案。研究发现，通过靶向关键的转录或表观转录因子，可以显著增强T细胞的抗肿瘤功能，从而

提升免疫治疗的整体效果。

表观转录组学作为当前生物学领域的一个新兴分支，主要聚焦于RNA修饰及其在基因表达调控中的重要作用。

其中，m6Am（N6,2'-O-二甲基腺苷）作为一种重要的RNA修饰，是真核生物mRNA帽端的修饰之一。在生物学

过程中，m6Am修饰在基因表达调控中扮演着关键角色，它可以影响mRNA的稳定性、翻译效率以及剪接等过

程，从而精细地调控基因表达。

在该篇文章中，研究人员发现m6A_m修饰通过 PCIF1 这一甲基转移酶来实现，PCIF1 催化 m6A_m沉积在 mRNA 

的 5' 端，从而调控基因表达。研究发现，Pcif1 缺失会导致 m6Am 修饰的靶基因（如铁死亡抑制基因 

Fth1、Slc3a2 和 T 细胞激活基因 Cd69）表达增加，进而赋予 CD8+ T细胞对铁死亡的抗性和增强其激活能力，

最终增强抗肿瘤免疫反应。

二、         研究结果

1)       提高 Pcif1 基因缺失小鼠的肿瘤免疫力

为探究PCIF1在体内调控抗肿瘤免疫的生理作用，研究人员构建了全身性Pcif1敲除小鼠（Pcif1 KO），通过将

Pcif1^fl/fl小鼠与CAG-Cre转基因小鼠杂交，删除Pcif1基因15个编码外显子中的10个（外显子5-14），在C57BL/6

背景下生成Pcif1 KO小鼠。分子检测证实其脾脏、肺、心脏和肝脏中Pcif1蛋白wan全缺失，且该敲除小鼠在8周龄

时体重、肝功能、血常规及T细胞亚群组成与野生型（WT）小鼠均无显著差异，表现出正常生存能力和繁殖能

力。进一步通过LLC、B16-F10和MC38同基因肿瘤模型发现，Pcif1 KO小鼠的肿瘤生长速度显著减缓，生存期显

著延长，表明Pcif1缺失可抑制多种肿瘤模型的生长并延长宿主存活时间。

2)       Pcif1 KO 可通过 CD8+ T_eff细胞提高抗肿瘤免疫力

为探究PCIF1在抗肿瘤免疫中的作用，研究人员构建了全身性Pcif1 KO和T细胞特异性敲除小鼠（Pcif1 cKO）。

通过scRNA-seq和流式细胞术分析发现，Pcif1缺失显著增加TME中CD8+ T细胞比例及效应细胞因子IFNγ、

TNF、Gzmb分泌，并促进PD-1⁺Tcf-1⁺干性、CD44⁺CD8⁺记忆性T细胞亚群、CD69⁺CD103⁺CD8⁺组织驻留记忆

T细胞的富集，同时减少耗竭型PD-1⁺Tim3⁺CD8⁺T细胞。选择性耗竭实验证实，CD8⁺T细胞是Pcif1 KO小鼠肿瘤生

长抑制的关键因素。T细胞特异性敲除模型进一步验证，Pcif1缺失通过增强T细胞抗肿瘤免疫应答，显著抑制LLC

肿瘤和B16-F10黑色素瘤的生长并延长生存期。这些发现为以下观点提供了证据：TME 中肿瘤浸润 CD8⁺T_eff

细胞的增加有助于增强 Pcif1 cKO 小鼠的抗肿瘤免疫反应。

3)       PCIF1 通过 m⁶A_m修饰调节 CD8⁺T 细胞活化

研究发现，Pcif1 缺失通过增强 TCR信号通路活性显著提升 CD8⁺T 细胞的体外激活水平及细胞毒性功能，

Pcif1 KO小鼠 CD8⁺T 细胞在抗CD3/CD28 抗体刺激后，活化标志物 CD69 的表达量及效应因子 IFNγ、TNF、

Gzmb 的分泌水平均显著高于WT细胞，且 TCR 通路关键分子 LCK 和 LAT 的磷酸化水平显著增强。进一步

机制研究表明，Pcif1 的 m?A_m甲基转移酶活性是其抑制 CD8⁺T 细胞激活的关键，催化失活突变体（Asn552Ala）

无法逆转 Pcif1 敲除导致的 CD8+ T细胞过度活化，而野生型 Pcif1 的异位表达可有效恢复细胞因子分泌及 mRNA

 表达水平，这些结果表明，PCIF1 主要通过其 m⁶A^m甲基转移酶活性抑制 CD8⁺T 细胞的活化。

4)       鉴定 CD8⁺T 细胞中的 Pcif1 下游靶标

研究揭示了PCIF1通过其m?A_m甲基转移酶活性调控CD8⁺T细胞激活与铁死亡的机制。代谢标记与

TMT-MS分析显示，Pcif1敲除CD8⁺T细胞整体蛋白翻译未显著变化，但有312个差异表达蛋白，涉

及铁死亡和T细胞毒性通路。m?A_m测序确认Pcif1敲除使m?A_m水平下降，影响特定靶点如Fth1、

Slc3a2和Cd69的蛋白表达，但mRNA水平不变，表明翻译调控。PRM、WB和RIP实验进一步证实

Pcif1通过m?A^m修饰抑制这些蛋白的翻译。尽管CTBP2在其他情境下参与m?A_m调控，但在CD8⁺T

细胞中非必需。IP-MS分析发现Pcif1与蛋白质翻译和mRNA加工相关因子相互作用。功能实验表明，

Pcif1缺失使CD8+ T细胞铁含量降低、GSH和胱氨酸水平升高，增强对铁死亡诱导剂的抵抗力，主要

通过上调Fth1和Slc3a2等基因的蛋白表达实现。综上研究结果表明，Pcif1缺失主要通过增强Fth1和

Slc3a2等铁死亡调控基因的表达来减少CD8⁺T细胞的铁死亡。

5)       Pcif1 缺乏可增强 PD-1 阻断和 CAR-T 细胞疗法的效果

研究发现，T细胞中Pcif1的缺失通过抑制铁死亡并增强CD8+ T细胞的激活，显著提升了抗肿瘤免疫应答。

在小鼠模型中，Pcif1条件性敲除小鼠的肿瘤对抗PD-1免疫治疗的敏感性显著增强，表现为肿瘤生长抑制、

生存期延长及肿瘤浸润CD8⁺T细胞增多。进一步研究表明，Pcif1缺失通过m?A_m甲基转移酶活性调控Fth1、

Slc3a2等基因的翻译，减少铁死亡并增强T细胞效应功能。在CAR-T细胞治疗中，Pcif1敲除的CD8⁺CAR-T

细胞（尤其是靶向CD19的CAR-T）在LLC-hCD19、MC38-hCD19等肿瘤模型中表现出更强的抑瘤活性，

其机制与铁死亡抑制及效应因子IFNγ、TNF、Gzmb分泌增加相关。挽救实验证实，下调Fth1或Slc3a2可逆转

Pcif1敲除CAR-T细胞的铁死亡特征并减弱其抗肿瘤效果，表明Pcif1通过调控铁死亡通路增强CD8⁺T细胞功能。 

6)       T 细胞中PCIF1 的低表达可增强对 ICI 和 CAR-T 疗法的敏感性

研究人员发现，黑色素瘤患者肿瘤浸润CD8⁺T细胞中PCIF1低表达提示对ICI治疗反应更佳；B细胞

恶性肿瘤患者治疗前T细胞PCIF1低表达者接受抗CD19 CAR-T治疗后生存期显著延长；口腔鳞状细胞

癌患者中，抗PD-1治疗应答者的淋巴细胞浸润区PCIF1表达显著低于无应答者，且其肿瘤微环境中

CD8⁺T细胞和GzmB阳性细胞显著增多。PCIF1通过调控肿瘤微环境中浸润性细胞毒性CD8⁺T细胞数量

影响免疫治疗效果。

三、         结论

该项研究揭示了PCIF1通过m6A_m修饰调控CD8⁺T细胞活化和铁死亡的分子机制，并证明了PCIF1敲除能够

显著增强抗肿瘤免疫反应和免疫疗法的效果。这一发现不仅为理解表观转录组在免疫调控中的作用提供了

新视角，还为开发新型癌症免疫疗法提供了重要的理论依据和潜在靶点。未来的研究将进一步探索PCIF1

的临床应用价值，推动免疫疗法在癌症治疗中的突破。

参考文献

Xiang, B., Zhang, M., Li, K. et al. The epitranscriptional factor PCIF1 orchestrates CD8 T cell ferroptosis and activation to control antitumor

 immunity. Nat Immunol 26, 252–264 (2025).